一、驻守安庆
清咸丰三年（1853年）正月，50万太平军从武汉扬帆东进，连下黄石、九江。正月十七日（2月24日），翼王石达开部一举攻克安庆，安徽巡抚蒋文庆吞金自杀未遂，为太平军所杀。次日，太平军拔营东下，清军趁机回占安庆。太平天国定都南京后，为打破清军对南京的包围，决定西征和北伐。五月四日（6月10日），春官正丞相胡以晃和夏官副丞相赖汉英率西征军再克安庆。七日，赖汉英率大部西上，胡带少数部队留守安庆，并一度撤至城外，驻屯江面。清安徽按察使张熙宇趁隙而入，但很快被逐。此后，胡以晃坐镇安庆，设立西征军主帅大本营，指挥西征战事。八月二十三日（9月25日），石达开衔命率部至安庆。同行的有地官又副丞相刘承芳、殿左二十一检点覃炳贤、殿左二十三检点梁立泰、殿前左七指挥许宗扬、殿前右十指挥张朝爵、殿左二十七指挥曾天浩等。太平军进驻安庆后，先后筑起黄花亭、马山、准提庵土城和迎江寺炮台，整修城垣，并派出船舰，控制枞阳、石牌等要地。其后，石达开派胡以晃率军攻下安庆北郊十里铺和集贤关。时清前敌主将、已革安徽按察使张熙宇在关上越垣而走，游击赓音泰、伍登庸死于乱军之中。十月十四日（11月14日），太平军攻占桐城，在唐家湾抄掉桐城练首的老窝；二十八日，在北峡关击毙清刑部主事朱锡麟；次日再克舒城，清工部侍郎督办安徽团练大臣吕贤基投水自杀。此外，石达开还于九月分兵陷池州、占青阳；十月克建德、东流，又分驻望江、太湖等县。
二、枞阳会议
咸丰六年（1856年）天京事变后，太平天国在皖北的军事形势发生逆转。庐州、舒城、无为、三河相继为清军占领；石达开又被北王所逼，带走部分安徽军队。驻安庆的太平军仅以桐城、潜山、安庆互为犄角，处境艰难。十月，天王指派地官副丞相李秀成援救，但三河已失，只得改援桐城。李秀成在桐城与清陕甘提督秦定三苦战数月，未能退敌，便遣使至宁国府求援于成天豫陈玉成。不久，李、陈会晤于枞阳，商讨出奇制胜的办法。会后，李秀成仍回桐城坚守迎敌，以待陈部。陈玉成则由枞阳向东，于咸丰六年十二月十六日（1857年1月11日）收复无为，经仓头镇、运漕镇，与来自天京的迓天侯陈仕章会合，大败清军于东关，收复巢县。接着又收复庐江，于咸丰七年正月九日（1857年2月3日）经大关进抵桐城界河、新店一线，连营10里，截断清军粮道。二十五日至二月一日，在陈、李两军夹击下，清军秦定三部溃不成伍，纷纷倒戈。陈玉成乘胜收复舒城，李秀成收复六安。随后，李、陈又在正阳关与捻军会合，开创了太平军与捻军联合作战的新局面。
咸丰八年，清军江南大营与江北大营隔江抄围天京。同年春，李秀成奉令出京至芜湖，会晤侍天福李世贤，议定李世贤攻江南、李秀成攻江北的策略。之后，李秀成渡江至含山，迭克和州、全椒、滁州、来安。接着攻江浦，兵败折回。此时，李秀成深感形势严峻，遂奏天王：“通文各镇守将，凡是天朝将官概行传齐，择日约到安省枞阳计”。六月中旬，陈玉成、李秀成、李世贤、韦志俊等百余人集会枞阳望龙庵，各誓一心，订约会战，以解京围。会后，陈玉成、李世贤领军一路从潜山出发，过舒城、三河进庐州。八月十一日（9月17日），陈玉成自滁州乌衣向浦口推进，连下东营、西葛；李秀成一路从全椒开往乌衣、东葛。八月二十日，两军会师乌衣，消灭清军1万多人，缓解了天京之围。
三、安庆保卫战
陈玉成和李秀成的联合作战虽取得胜利，但始终未能扭转西战场的不利形势。特别是咸丰八年（1858年）九江失守后，安庆就完全暴露在清军面前。
咸丰九年冬，清军分4路会攻安庆，其中第一路直接由湘军首领曾国藩指挥。面对强敌临境，英王陈玉成联合张乐行率领的10万多人，在潜山王家牌、地灵港等处，筑起100多个营垒。时清军鲍超部屯驻太湖小池驿，多隆阿部扎营新仓。太平军决定先向小池驿的清军发动攻势，切断小池驿与新仓之间的交通。双方激战两昼夜，鲍超部被歼1000余人。嗣后，曾国藩急调宿松和潜山天堂寨的兵力前往增援，太平军寡不敌众，只得从小池驿突围退走。从此，太平军失去宿松、太湖、潜山等县，安庆外围形势严峻。
咸丰十年三月，陈玉成奉诏进攻江南，留叶芸来部驻安庆。清军见有机可趁，便兵分3路，进逼安庆城下。陈玉成虽在天京力主调师回安徽，但天王洪秀全不从，而派他东征苏杭，故而贻误了军机。四月，清军杨载福、彭玉麟督太平军叛将韦志俊部猛攻枞阳，决开罗塘洲及下首堤岸，引水入后湖。五月二日（6月20日），枞阳陷落，清军完成了对安庆城的合围。
在安庆形势愈益危急的情况下，天王批准了洪仁提出的夺取武汉、解救安庆的第二次西征计划。北路军由陈玉成率领从天京渡江北上，十月到达桐城西南的挂车河，向围攻安庆的曾国荃展开进攻。但由于韦志俊从枞阳出兵，切断太平军粮道，陈玉成只得退回桐城。咸丰十一年春，陈部援救安庆无着，只得继续西进，攻占湖北黄州府。英国水师参赞巴夏礼见势赶到黄州，以恐吓和欺骗的手段破坏太平军攻取武昌的战略计划。英王未能识破其阴谋，加上李秀成部队迟迟未到，安庆又连连告急，于是放弃了进攻武昌的计划，率军返回安徽。
当太平军全力西进之际，曾国荃则采用深垒高墙、步步为营的办法，在安庆城外挖长壕3道，包围安庆。三月十八日（4月27日），陈玉成回到安庆，扎营集贤关，并在菱湖北岸筑营垒13座。安庆城内守军也在菱湖南岸筑5座营垒，与北岸营垒遥相呼应。陈玉成还派平西主将吴定彩率1000多兵士，冲入安庆城内，与守将叶芸来会合，以加强城防力量。对此布防，曾国荃则调水师入湖，使太平军南北各垒都受到威胁。在两军相持时期，太平天国决定对安庆作第二次增援。干王洪仁、章王林绍璋率军在桐城新安渡到练潭一带，与清军激战，因遭清军分路夹击，只得退回桐城。第三次援救是由定南主将黄文金指挥的。他从芜湖过江，筑垒于桐城天林庄，开战不久，却被清将多隆阿部击退。在援救无力的情况下，陈玉成只得再次到天京搬兵。清军乘陈玉成去天京之机，调动鲍超和成大吉部，围攻集贤关外赤冈岭上的太平军。经过20多天血战，五月二日（6月9日），太平军守将李四福、刘琳等守垒将士全部战死。清军占领了安庆的咽喉重地——集贤关。
七月，陈玉成从天京请来除李秀成外所有能征善战的太平军将领，组成增援大军，一举攻克集贤关，并在茅岭、十里铺等地建筑40多座营垒。七月二十日（8月25日），陈玉成、杨辅清亲临前线，指挥10路大军，反攻清军围师的后壕。清军拼死抵抗，战斗呈相持局面。八月一日（9月5日），曾国荃督领清兵水陆并进，并在马山偷挖地道直通四方城下。是日夜四鼓，清军点燃地道内的炸药，于是火发城塌，清军蜂涌入城。城破后，吴定彩带兵死守城墙缺口，直到战死；叶芸来率领饥饿的将士，与清军进行激烈巷战。最后，城中2万多名太平军将士全部殉难。