字子布，三国魏彭城人。少时好学，曾从白侯子安学习《左氏春秋》，进而博览群书。擅长隶书。20岁时被举为孝廉，推辞不受。刺史陶谦举他为茂才，仍不受。陶谦认为张昭轻视自己，便将其逮捕入狱。后经友人赵昱全力营救，方得脱免。
汉季，张昭避乱至江南。当时孙策正割据江东，创立基业，广罗天下人才。孙策对张昭极为赏识，比其为管仲，遂任为长史、抚军中郎将，文武大事，悉委张昭；并同去登堂拜见母亲，视同密友。建安五年（200年），孙策遇刺病危时，将其弟孙孙权托付给张昭。张昭克尽职守，以事孙权。孙策新亡，张昭便劝孙权节哀理政；孙权喜猎，张昭则劝其收敛。每每谏争，常使孙权不快。
魏黄初二年（221年），文帝派使者邢贞授孙权为吴王。邢贞进入宫门时不肯下车，张昭对邢贞说：“行大礼是不可不恭敬的，法也是决不可不施行的。而您竟敢妄自尊大，难道是认为我们江南弱小，没有刺进你心脏的刀剑吗？”邢贞听后立即下车，并拜张昭为绥远将军、由拳侯。
公元222年，孙权称帝。张昭因年老多病，辞去官位。后被拜辅吴将军，封娄侯，食邑万户。闲居无事，遂著《春秋左氏传解》及《论语注》。张昭每逢朝拜，神情严肃，义形于色，曾多次因直言违逆孙权旨意，宫廷不让进见。
后来，魏国公孙渊忽然向吴上表称臣。孙权打算派张弥、许宴到辽东，封公孙渊为“燕王”。张昭闻讯后进谏说：“公孙渊背叛魏国，害怕曹丕讨伐他，才采取这种策略远来求援，称臣并不是他的本意。如果公孙渊改变主意，想向魏表明忠诚，我们派出的两位使者却不能返回吴国，岂不取笑于天下吗？”孙权与他反复辩解，张昭却执意劝阻，言辞更加激烈，孙权忍受不住，便握刀大怒道：“吴国士人入宫拜我，出宫就拜你，我对你的尊敬也算到极点了。然而你却屡次在众人面前顶撞我，这是很不聪明的！”张昭听了，注视孙权好久才说：“臣虽知所说不会被采纳，但还要竭尽愚忠，只是因为太后临崩时，把老臣唤到床下嘱咐，她的遗言至今还在耳边回响啊！”说罢，涕泪横流。孙权亦深受感动，把刀扔到地上，与张昭相对而泣。不过，孙权到底还是派张弥、许宴往辽东去了。张昭气忿孙权不听劝阻，从此称病不朝。孙权非常恼火，就派人用土堵塞张昭的大门；张昭自己也在门内用土封上。不久，公孙渊果然把张、许杀了。孙权深感惭悔，多次向张昭道歉，张昭坚持不起身。于是孙权亲自出宫到张昭家，张昭以病重坚持不见。孙权放火烧张昭大门，意欲拿火吓他出来，而张昭更紧闭门户。孙权令人扑灭了火，久久伫立门口。张昭的几个儿子方扶张昭起身。孙权用车把张昭接进宫中，深刻地作了检讨。张昭不得已，这才重又上朝。
嘉禾五年（236年）张昭去世。临死时留下遗言，让只给他用一幅布巾、一具白木棺材下葬，装殓时只穿普通服装。孙权身着孝服亲往吊唁，并谥封其为“文侯”。