清咸丰三年(1853年)正月初二(2月9日)，太平军从武昌挥师东下，天王洪秀全派大将李秀成、偏将林启荣先取九江，自率诸路大军于正月十二日(2月19日)从蕲州、黄梅挺进至宿松。蕲州方面，经芭茅街上小隘岭入宿松县境；黄梅方面，兵分两路，一从界子岭出佛座岭，一从亭前驿出二郎河，最后会师宿松县城。太平军占领宿松后，乘胜前进，连破安庆、芜湖、太平等军事重镇，最后于二月初十日(3月19日)，一举攻克南京、奠都为天京。五月，派水师从安庆溯江直上，过小孤至宿松，招抚流亡，使地方秩序大定。十月至翌年一月，派长官正相胡以晃、副相赖汉英率征西军从九江连下宿松、太湖、潜山、桐城、舒城与李秀成会师，攻克合肥，清巡抚江忠源败死，从此宿松局势益趋稳定。
四年(1854年)三月，太平军回师宿松，转战鄂东诸县，威慑武汉3镇。十月，宿松知县刘东书、乡勇练总贺映黎抗击太平军，均战败身死。
五年(1855年)一月，太平军大将石达开率胡以晃、罗大纲等部，从宿松江面袭击鄱阳湖清军座营。曾国藩落荒逃走。二月，李秀成、秦日纲等率征西军经宿松西上，再克汉阳武昌。十月，清军暗派训导周元度代理宿松县事，图谋内应挫袭太平军，事败未遂。
六年(1856年)，太平军仍驻守宿松，因大旱岁饥，斗米价值千钱，太平军节食缩饷，周济灾民，获救无数。十一月，清军逼进太湖，县绅石广均等曾暗中迎接清军，粮绌事寝。
七年(1857年)八月，太平军进驻太湖、潜山、清兵将军都兴阿、都护多隆阿，总兵鲍超统率领各军，由黄梅乘虚而入，进驻宿松。九月，太平军与清军大战凉亭河西之团坡山，死伤各相当。十一月，再战于枫香驿之东门山，因清军驱使乡勇为内应，太平军败退太湖。
八年(1858年)春，太平军与清军相峙在太、宿边境。五月，清军进窥石牌，围攻安庆。十月三河大战，清军都兴阿、多隆阿、鲍超先后率败军退守宿松。十一月太平军大将陈玉成亲率大军追击清军，直逼二郎河，连营数十里，与清军大战梅墩畈花凉亭。结果清军胜，太平军退守太湖。
九年(1859年)三月，清军檄调候补道蒋凝学臬司唐训方来驻宿松，堵击太平军西进。十一月，曾国藩统率清兵水陆全军进驻宿松县城。另派宫保衔兵部侍郎彭玉麒，提督杨载复率水师沿江东下，夺小孤山，进窥安庆，太平军扼守太湖、望江，成对峙局面。最后曾国藩改变战略，移驻皖南祁门。
十年(1860年)二月，清军官保胡林翼率湖北抚标攻占太湖，曾国藩又急调曾国荃、彭玉麒、杨载复等分统水陆全军，越过宿松、太湖，直逼安庆外围，太平军拥有十万之众，坚守安庆城垣，达一年之久。
同治元年(1862年)，安庆失守后，宿松重新陷于清廷统治之下。