春秋时期，现宿县地区境内就置有宿国、萧国等小国附庸于宋。宋国都城一度迁于宿地相山。秦朝一统后，地属泗县郡、砀郡，置有苻离县、蕲县、相县、取虑、铚县、僮县等县。汉高帝五年，革砀郡为梁国，设砀县。王莽新朝始建国元年（9年），改砀县为节砀县，改苻离县为符合县。不久复原称，更始帝更始三年（23年），封刘秀为萧王。东汉章帝建初四年（79年），迁梁国于下邑，砀县属之。汉献帝建安二十四年（219年），曹操析沛国置谯郡，以的“邑、相城、苻离等县属沛国，以铚县、蕲县等县属谯郡。魏明帝太和三年（229年），追封曹熊为萧王，称萧国。太和六年国除。青龙二年（234年），复置萧县，属豫州谯郡。景初二年（238年），分沛国置汝阴郡，阳城废，晋惠帝无康五年（295年）砀山并入下邑县。东晋建武元年（317年），萧县属沛郡，郡治由相县徙于萧。东晋穆帝升平元年（357年），沛郡、谯郡陷于前燕。东晋太和五年（370年），燕灭，宿地尽入前秦。大元九年，东晋北伐，夏宿地。晋安帝义熙七年（411年），泗县地属南兖州，治夏丘。北魏孝昌二年（526年），废下邑，置场郡，下设砀县、安阳两县。东魏武定六年（548年），改夏丘县为晋陵县，旋又改名泗州。北齐天保七年(556年)，改萧县为承高县，属徐州彭城郡。隋文帝开皇六年（586年），改承高县为龙城县。开皇十八年（598年），废安阳置砀山县。隋炀帝大业元年（605年），改龙城县为临沛县。复改临沛县为萧县。唐高祖武德四年（623年），析夏丘县置虹县。六年夏丘县入虹县，夏丘县废。唐太宗贞观八年（634年），虹县属泗州。唐宪宗元和四年（809年），析原徐州属之苻离县、蕲县，原泗州属之虹县置宿州，治埇桥镇。元和九年（814年），以亳州属之临涣县入宿州。唐文宗太和三年（829年），宿州废。七年复置。唐昭宗光化四年（901年），于砀山县置辉州、砀山县属之。后唐庄宗同光三年(925年)，砀山县属单州。后周世宗显得五年（958年），萧县属徐州武定军节度。宋开宝五年（972年），宿州为保靖军节度，属淮南路。熙宁五年（1072年），属淮南东路。哲宗元佑元年（1086年），析虹县属零壁镇巡检司置零璧县，隶宿州。政和七年（1117年），改县名零璧为“灵璧”。金兴定元年（1217年）砀山县城被黄水荡没，县治迁虞山保安镇(今属河南永城)。宪宗七年（1257年），迁回旧治。至元二年（1265年），废蕲县、临涣、苻离三县入宿州。废萧县、永固县入徐州。因砀山县屡遭水患，人口稀少废入单县。至元三年复置砀山县，属济州。至元四年，拨宿州属之灵璧县归泗州。至元十二年，复置萧县，属河南行省归德府。至元十三年，拨泗州属虹县入宿州。至元十七年复拨虹县属泗州，灵璧属宿州。元泰定元年（1324年），黄河行故汴渠仍与徐州泗水合，至清口入淮。宿州汴渠湮没，埇桥亦废。明洪武元年（1368年）宿州属临濠府，七年属凤阳府。洪武十二年（1379年），萧县、砀山县属南直隶徐州。清顺治十八年（1661年），宿州属江南左布政使，以宿州之灵璧属凤阳。雍正三年（1725年），升泗州为直隶州。雍正十一年（1733年），砀山县、萧县属江苏省徐州府。乾隆四十二年（1777年），迁泗州于虹县，并虹县入泗州，初称泗虹州，后为泗州，原虹县降为虹乡。宣统三年（1911年），辛亥革命爆发，12月16日宿州光复。民国肇建，宿州称宿县，与泗县、灵璧县均属安徽省。砀山县、萧县属江苏。民国21年，萧县、砀山属江苏省铜山行政督察区，宿县、灵璧、泗县属安徽省第六行政督察区。民国27年（1938年）5月，宿县地区所属各县先后沦陷。日伪、国民党、抗日人民政府三方政权并存。民国32年（1943年）日伪在苏皖北部设淮海省，今宿县地区各县均属淮海省。抗日战争胜利后，宿县、灵璧、泗县属安徽省第四行政督察专员公署、砀、萧属江苏省徐州专员公署。
1949年1月，淮海战役结束，宿县地区各县相继解放。各县分别属于豫皖苏边区三专署。六专署和江淮边区二专署、三专署。1949年3月25日，江淮二专署并入三专署和豫皖苏三地委、六地委之一部合并，成立宿县专区，属皖北行署。辖邳睢、睢宁、泗阳、淮宝、泗南、泗宿、泗灵睢、萧铜、灵璧、宿东、五河、永城，砀山、萧县、怀远、宿西、宿城市和盱凤嘉、洪泽湖工委、宿迁市共二十县级政权。1949年6月，经过合并、调整后，邳睢，睢宁、泗阳、宿迁市归属江苏建制。宿县专区辖永城、砀山、萧县、宿县、灵璧、泗县、五河、怀远、泗洪九县，宿城市撤销。1950年，析宿县西部置濉溪县。1951年重置宿城市。1953年，砀山、萧县划归江苏，永城划归河南，宿县专区属安徽省。1953年撤销宿城市。1955年，泗洪划归江苏，砀山、萧县划回安徽省宿县专区。1956年2月，宿县、滁县两专区合并为蚌埠专区。1961年3月，蚌埠专区撤销，重新设立宿县专区，辖濉溪、砀山、萧县、宿县、灵璧、泗县、五河、怀远八县。
1964年，析宿县、灵璧、五河、怀远衔接处各一部，置固镇县。1971年，宿县专区更名为宿县地区。1977年，濉溪县划归淮北市。1979年10月，析宿县城关镇及城郊、城西区之一部置宿州市。1983年7月，五河、固镇、怀远三县划归蚌埠市。宿县专区辖砀山、萧县、宿县、灵璧、泗县、宿州市计五县一市。