基督教，最早传入宿县地区是在1907年，美国人罗炳生奉本国北长老会的派遣来宿县布道。1912年，德国人谷约翰在砀山设教堂传教。同年，美国传教士贾德夫妇来宿城，并在大河南街建礼拜堂一处。
赛珍珠于1917年5月13日在镇江同美国传教士农艺家柏克结婚后，遂来宿县定居，传教，布道、任教师，搞农事活动。柏克在宿城南关创办农场（教会农事部），赛珍珠任教于教会启秀女子中学。她经常与社会各界人士交往，骑自行车到城乡各地踏青采风，了解风俗民情。当时在落后的宿县极少见到自行车，人们视一外国青年女子骑自行车（当地老百姓称洋车）更为稀奇。历时五年，同宿县人民结下了深厚情谊。她以城北黄庄农民生活为原型，创作了长篇小说《大地》三部曲，1931年获普利策文学奖，1938年获诺贝尔文学奖。1922年始移家南京。1923年，宿县成立会堂，聘用中国人生熙安为牧师。以后教区扩大到灵璧、泗县及四郊农村，仅宿县城乡即有教徒1 400人。1924年，教会利用募捐所得资金在宿城大河南街建宫殿式琉璃瓦顶大礼拜堂。1927年，美国人撤走，教堂全由中国人管理。1929年，萧县亦有英国人传教，次年，美国人在萧县购房屋设教堂。
1932年至建国前，美国人又曾两度来宿县直接掌握教会，并于1947年在蚌埠成立江安大会，宿县教会属其领辖。
教会除传教外，亦办有学校、医院及慈善机构，如宿县的启秀女中（1912年创办）、民爱医院（1913年创办）、宿县农事部及灵璧的灾童教养院（1914年创办）、还有宿县的启德道学院、砀山的圣经学院、泗县的“舍点”男、女校等教会学校。
建国初，宿县教会属于淮北区会，全区有教堂28处，神职人员43名，教徒5 473人。1951年，成立“三自爱国委员会”，实行“自治、自养、自传”的“三自”革新方针，照常开堂传教。“文化大革命”中，各县教堂的活动完全停止，神职人员遭批斗，教堂房屋被挤占。1979年以来，随着宗教政策的落实，始恢复传教活动。现已开放基督教堂六处，各县农村有基督教活动点205处。1987年底，全区共有基督教徒76 365人。