宿县，西周以前无考。
春秋时诸侯并立，宿地属宋国。
战国时，宋为楚、齐、魏三国瓜分，宿地属楚。
秦灭六国（前221）统一天下，置36郡。宿地属泗水郡境内的蕲县、相县、阳城县、铚县、苻离县。
汉高祖四年（前203）改泗水郡为沛郡。宣帝时改沛郡为彭城郡。黄龙元年（前49）复称沛郡，宿地属沛郡。
王莽始建国元年（公元9）将苻离县改称符合县（后苻离写作苻离即由此），不久，又恢复苻离旧名。
东汉建武元年（公元25）刘秀封其子刘辅于沛郡，改沛郡为沛国（宿地属沛国）。献帝建安二十四年（219）以沛国分置谯郡，宿地的苻离、相城、竹邑仍属沛国，而蕲县、铚县则属谯郡。
三国魏明帝景初二年（238），分沛国另设汝阴郡，宿地属汝阴郡。阳城县废。
西晋武帝太康二年（281），废汝阴郡，复置沛国。宿地北部为沛国。南部属谯郡。
东晋元帝建武元年（317），中原大部分地区被北方少数民族占领。太兴二年（319）晋将周坚以沛国（彭城郡）旧地降后赵（石勒），直至太兴四年（321），为晋大将祖逖收复，重归东晋版图。穆帝升平元年（357），前燕慕容恪南下，占领沛国及谯郡等地。此后，宿地即长期沦为战场，居民多数南迁，原沛国及谯郡境内居民仅剩数百户，多为外地移入者。
南北朝时，宋武帝永初元年（420）分沛国为南北两部，并改称沛郡，北沛郡属徐州领辖。文帝元嘉八年（431），于北沛郡境内置南兖州，而原谯郡只辖蕲县。孝武帝孝建元年（454），北魏拓跋氏强大，原沛郡为其控制。
齐高帝建元二年（480），以原谯郡改称北谯郡。武帝永明九年（491）北魏于原沛郡境内置睢南郡。又置南济阴郡。复改原蕲县城为蕲城郡。
梁武帝天监元年（502），边境稍向北扩展，原沛郡故地复为萧梁所有。梁置睢州（即原睢南郡、南济阴郡地）。
北齐天保二年（551），除仍设蕲城郡外，复改原斛城县为苻离县，建置仁州（即原睢南郡），宿地在仁州及蕲城郡境内。
隋文帝开皇九年（589），废仁州及蕲城郡，以苻离、蕲县属彭城郡。复将原苻离县东的斛城与苻离县西的竹邑故地并入苻离县。
唐宪宗元和四年（809），建宿州，置州治于汴河上的甬桥镇，辖苻离、蕲县、临涣、虹县四个县。文宗太和三年（829）废。七年（833）复置。懿宗咸通三年（862）置宿、泗等州都团练观察处置使。昭宗乾宁元年（894）宿州为朱全忠（后梁太祖朱温）所占领。
五代时，建置与唐代略同。
宋太祖建隆元年（960），升为防御。开宝五年（972），建为保靖军节度使，辖属淮南路。神宗熙宁五年（1072）分属淮南东路，领有苻离、蕲县、临涣三县。哲宗元七年（1092）升原虹县的灵璧镇为县，隶属宿州。
元世祖中统元年（1260），宿州属河南归德府，领有苻离、蕲县、临涣、灵璧四县。至元二年（1265)废苻离、蕲、临涣三县，并入宿州，改三地为集。至元四年（1267），以原宿州领属的灵璧县入泗州。至元十三年以虹县属宿州，至元十七年（1280）改虹县，属泗州，再以灵璧入宿州。元末，张士诚据宿州。顺帝至正二十六年（1366年），明军攻占宿州。
明太祖洪武元年（1368），宿州改属江南临濠府。次年，临濠府改称中立府。七年（1374），改称凤阳府，宿县为凤阳府辖区，只领灵璧一县。
清顺治二年（1645）置江南省，宿州改属江南承宣布政使司。十八年（1661）改属左布政使司。康熙六年（1667）设安徽省，宿州仍属凤阳府统辖。
民国成立（1912），废除府、州一级建制，改宿州为宿县，属安徽省。民国三年（1914）置道，宿县属安徽省淮泗道。民国十六年（1927）废道，宿县仍属安徽省。民国二十一年（1932）各省设置行政区，宿县属泗县行政区。民国二十四年（1935）改行政区为行政督察区，宿县属安徽省第六督察区，后又归属第四区，原驻泗县的专员公署迁驻宿县城。
民国二十七年（1938），宿县被日本侵略军占领，并在这里建立敌伪政权。其沿革情况大致是：先归安徽省维新政府（省府驻蚌埠市），后属苏淮特别行政区领辖。
民国三十一年（1942），敌伪政权以江苏省徐州市为中心，设置淮海省，管辖今江苏、安徽北部、山东南部、河南东部一带地区，省府驻徐州。当时宿县属淮海省。
同日伪政权针锋相对，中国共产党为了组织和发动群众抵抗日本侵略者，在宿县蒿沟集建立抗日民主政权。民国三十年（1941）后，分宿县为东、西两部（大体以津浦线为界），建立宿东县、宿西县。又曾与邻县边缘地区，联合成立宿灵、宿永、宿萧、宿铜、宿怀等边区县政权。
与此同时，国民党在其控制的宿县西南边缘地区（邻蒙城县）白沙集，设立宿县流亡政府。当时宿县地区多种性质的政权同时并存，其斗争情况相当复杂。
民国三十四年（1945）日本投降后，国民党流亡政府迁回宿县城内。而宿县郊区以远地带，为共产党领导的人民政权控制，仍以津浦线为界，分宿东、宿西两县。宿东县人民政府设在蒿沟集。宿西县人民政府设在百善一带。
民国三十七年（1948）十一月十六日，宿城解放，宿东县人民政府自蒿沟集迁至宿城。1949年宿东、宿西两县合并，仍称宿县。1950年宿县分治，宿城划为宿城市，市政府设在宿县城内，宿县人民政府驻宿县城外，而原宿西县改称濉溪县，县政府驻濉溪镇。不久，宿县政府自城外迁往苻离镇办公，归属皖北行政公署。
1952年皖南、皖北行政公署合并，复称安徽省，宿县仍归安徽省，但管辖区域有所变动，原属江苏省的桃山、褚兰两个区划入宿县版图之内。1953年宿城市撤销。宿县县政府由苻离镇迁回宿域。属宿县行政公署管辖。1956年宿县与滁县两专区合并，称蚌埠专区，此时宿县是蚌埠专区领导下的一个县。1961年撤销蚌埠专区，恢复宿县和滁县专区，宿县仍属宿县专区管辖。1964年以宿县的湖沟、任桥两个区划归新建置的固镇县。1980年以宿县的城关镇为基础设置宿州市。