咸丰四年（1854）三月，太平天国北伐军先头部队2000余人抵达黄口附近，与当地团练激战，击毙147人，其中团总3人。继而太平天国军队数万人驻扎在黄口至砀山县境内，连营数十里，6天后渡黄河北进。
咸丰五年十二月，捻军于萧永边境大败清军，首次进入萧县西南部。萧县团练由青龙集退守瓦子口。
咸丰六年二月中旬，捻军与清军傅振邦部及萧县团练大战于大吴集一带，清军不支，清军副都统伊兴阿率部增援。九月，捻军五、六千人在萧西吕楼与伊兴阿作战，互有伤亡。十一月，捻军数路围逼徐州，萧县官兵退往徐州。除县城外，本县大部分地区为捻军占领，捻军歼灭大批顽抗的地主团练后撤退。
咸丰七年四月上旬，捻军再度围攻徐州，中旬，捻军包围萧县县城。清军伊兴阿部固守，捻军退走。
咸丰八年四月下旬，捻军占领张山、贡山一带。五月上旬，进攻青龙集、张大屯、洪河集、黄口、刘店等处。八月，捻军首领张乐行、孙葵心、卜黑小等率领4万多人马与伊兴阿部清军在萧西激战，清军大败，残部逃往县城。濉溪口清军营盘被捻军占领，捻军再围萧城，威震徐州。十月上旬，捻军苏天福、魏希元部在濉溪口与清军傅振邦部大战告捷，清军败回县城，捻军乘胜攻破时村、尠沟、永堌等寨。下旬，捻军刘天祥、李大喜、赵浩然部自宿州进入永堌山套，攻打朔里、老河头、姜家场等处，前锋逼近县城。
咸丰九年，捻军在萧县活动频繁。十月上旬，攻破张大屯、青龙集等寨。十二月，捻军由北折回，占须郝集、北城集、黄口、张大屯等处。继之，捻军数千人相继攻破五洞山、灵山、所里等寨。濉溪口清军放弃大营逃走。从灵山寨至濉溪口，捻军畅行无阻，游骑抵达三里庄、岱山口。清兵困守县城，惶惶终日。
咸丰十年五月，捻军刘天祥部1000余人围攻白土寨、杜集寨等处，与团练激战。捻军首领卜黑小中炮牺牲。十一月、十二月，捻军刘天祥部两次进入白土、孤山、卢村等地，与团练作战，并会合其他捻军占领高岳、杜集、朔里，威逼县城，后撤退。
咸丰十一年五月，捻军刘天祥部再次围困杜集寨达47天，因各地清军增援，刘部退走。