滁县地区历史悠久。远古时代，本区经历了氏族社会，是青莲岗文化和仰韶文化的边缘地带。夏朝境内分布着部落方国。西周时分封诸侯，区境属钟离国。春秋战国时期，区境属楚国。秦统一后，实行郡县制，区境属九江郡，并设有曲阳、钟离、阴陵、东城等县。西汉时，区境属九江郡，另有淮阴郡一部分属地。高祖四年(公元前203年)，改九江郡为淮南国。文帝六年(公元前174年)，改淮南国为淮南郡。武帝元狞元年(公元前122年)，复改为九江郡，并将郡治由寿春迁阴陵(今定远县境内)。东汉时，区境为九江郡和下邱国地，设有建阳(今滁州市、来安县地)、阜陵(今全椒县)、东阳(今天长县境)、钟离、阴陵、东城(今定远、凤阳县地)、淮陵(今嘉山县地)、盱眙(今盱眙、嘉山县地)等县。
三国时，吴魏相争，江淮为争战之地。境内虽设有东阳、东城、阴陵、钟离、淮陵、盱眙等县，但多因战乱而废弛。东晋时，区境属扬州，曾侨置顿丘郡，治于今来安县东二里顿丘故城。曾于今全椒县境内置南谯郡，并改淮南郡为南巢郡属豫州，分置钟离郡属徐州。南北朝时，区境先后属临滁、南谯、北谯、高塘、南沛、东阳、定远、钟离、济阴、济阳等郡地。梁大同二年(536年)置南谯州，先后领有临滁、南谯、北谯、高塘、新昌等郡。
隋开皇九年(589年)，改南谯州为滁州，改钟离郡为濠州，区境属滁、濠二州。隋大业初，废滁州。大业三年(607年)，改濠州为钟离郡，区境属江都、钟离两郡地，设清流、全椒、永福、临濠、化明、钟离、济阴等县。
唐朝时，全国分为十道，区境属淮南道。在今区境设七县，即天长(隶扬州)、清流、全椒、永阳(三县隶滁州)、钟离、定远、招义(三县隶濠州)。
五代十国时期，区境初为吴和南唐分据，后归于后周。境内建置与唐朝相同，只是改永阳县为来安县。北宋重新统一后，改道为路，区境分属淮南东路和淮南西路。滁州(治清流，领清流、全椒、来安三县)及扬州所领天长县属淮南东路，濠州(治钟离，今区境内领钟离、定远二县)属淮南西路。南宋时期，区境为宋金对峙的分界线。南宋在区境内设滁州领清流、全椒、来安三县，濠州领钟离、定远二县，招信军领天长、招信(今嘉山县旧县集)二县。元朝创立行省制，区境属河南江北行省之扬州路滁州(领清流、全椒、来安三县)、安丰路濠州(今区境领钟离、定远二县)和淮安府泗州(今区境领天长)。
明朝在江淮地区设置一府一直隶州，一府为凤阳府，初领九州十八县，后领五州十二县，今区境设有凤阳、临淮(今凤阳临淮关)、定远(以上三县为府领直县)、天长(属泗州领)等县。直隶州为滁州，领来安、全椒二县。
清朝初按明制，不久实行省、道、府、散州四级行政体制。今区境初属江南省左布政使司。康熙六年(1667年)置安徽省后，区境属安徽省，境内置县有滁县、全椒、来安、凤阳、定远、天长等。
民国元年(1912年)，安徽省废道、府、州、厅，区境原属滁州的来安、全椒二县及原属其他各府、州诸县均直属省府。同年，改滁州为滁县。民国3年至民国7年，北洋政府实行省、道、县三级行政体制，区境内滁县、来安、全椒、天长、定远、凤阳等县隶属安徽省淮泗道(道尹驻凤阳)。民国21年11月，析盱眙、定远、滁县、来安四县地置嘉山县。同年，安徽省划分为10个行政专员督察区，区境凤阳、定远二县属第四专区，其余各县属第五专区(专署驻滁县县城)。抗日战争初期，滁县、全椒、定远、凤阳属第五专区(专署驻全椒县古河)，天长、嘉山、来安属第六专区。民国29年3月，改第六专区为第四专区。抗战胜利后，第五专署移驻嘉山县明光。
民国27年春，区境大部分被日军侵占。同年4月，由鄂豫皖红二十八军等部改编的国民革命军新编第四军江北部队(民国30年皖南事变后改编为新四军第二师)挺进皖东敌后抗战，创建皖东抗日游击根据地，以后逐步发展巩固，于民国31年春改称淮南抗日根据地，成为全国19个著名的抗日根据地之一。民国29年4月和8月，皖东津浦路东和皖东津浦路西先后成立各县联防办事处。民国32年初，又先后改称津浦路东专员公署和津浦路西专员公署，隶属淮南行署领导。民国34年冬，华中解放区成立苏皖边区政府，区境分居华中第三、第四行政区。
民国35年7月，国民党军队大举进攻皖东解放区，新四军第二师主力及地方党政机关奉命北撤。同年底至次年春，中共中央华中分局组织淮南武装工作队分三批深入皖东敌后与坚持斗争的北撤余部会师，开展恢复皖东解放区的斗争。民国37年成立江淮解放区，区境分属第一、第四分区。次年1月，全境解放。6月，成立滁县行政区专员公署，隶属皖北人民行政公署，下辖滁县、来安、全椒、炳辉(今天长)、定远、凤阳、嘉山、江浦、盱眙9县，专署驻滁县县城。
1952年，江浦县划归江苏省管辖。同年，滁县专区改属安徽省人民政府领导，辖滁县、来安、全椒、炳辉、定远、凤阳、嘉山、盱眙、肥东9县。1955年，盱眙县划归江苏省管辖，滁县专区辖县减至8个。1956年，滁县专区与宿县专区合并成立蚌埠专区。1961年撤销蚌埠专区，恢复滁县专区。1965年，肥东县划归巢湖专区，滁县专区辖县减至7个。1971年滁县专区改称滁县地区，仍辖7县。1982年撤销滁县，设立县级滁州市，全区形成1市6县新格局。1992年12月，经国务院批准，撤销滁县地区和地辖县级滁州市，设立省辖地级滁州市，下辖琅琊、南谯2区和天长、全椒、来安、定远、凤阳、嘉山6县。