西汉武帝元狩元年(公元前122年)，在今县南水口镇东城埂置建阳县，属九江郡。东汉建武二十七年(公元51年)，省建阳县入全椒县。三国属吴。东晋在今县城东1公里处先后侨置顿丘郡、顿丘县(治所后迁至今滁州市)。梁在今县东北半塔集置高塘郡，北齐废郡置高塘县。隋开皇初，高塘县并入顿丘县，改称新昌县。隋开皇十八年(598年)，改新昌县为清流县。唐景龙三年(709年)析清流县地置永阳县，设治于瓦砾岗(今双塘乡瓦岗村)，属淮南道滁州。唐天宝元年(742年)，属淮南道永阳郡。唐乾元元年(758年)，复属淮南道滁州。
五代南唐昇元二年(938年)，改永阳县为来安县(县名源于境内来安河边的来安村)，属滁州，治所同前。南宋绍兴五年(1135年)，省来安县入清流县。绍兴十八年，复置来安县，属淮南东路滁州，县治设在大雍(用)镇(今新安镇)。南宋乾道九年(1173年)，降来安县为来安镇。南宋淳熙二年(1175年)，复改来安镇为来安县，属淮南东路滁州。元至元十五年(1278年)，属河南行省滁州路。至元二十年，属河南行省扬州路滁州。至元二十八年，属河南行省扬州路滁州。明洪武初，来安县并入滁州。洪武十三年(1380年)十一月，复置来安县，属六部凤阳府滁州。洪武二十二年，属京师直隶滁州。明永乐元年(1403年)，属南京直隶滁州。清顺治二年(1645年)，属江南行省安庐滁和道滁州。清康熙六年(1667年)，属安徽省直隶滁州。
民国元年(1912年)4月，废州，来安县直隶安徽省。民国3年6月，属安徽省淮泗道。民国17年8月，废道，直隶安徽省。民国21年10月，划属安徽省第五行政督察区。抗日战争时期，周骏鸣、罗炳辉等在县东北大刘郢创建以半塔集为中心的苏皖边区。民国30年1月24日，属安徽省第九行政督察区(后)。民国33年4月1日，由安徽省第五行政督察区代管。抗日战争胜利后，复属安徽省第九行政督察区(后)。
民国38年1月22日晨，来安县城新安镇解放。同年4月21日，来安县属皖北行署滁县专区。1952年4月12日，属安徽省滁县专区。1956年1月12日，划属安徽省蚌埠专区。1961年4月13日，复属安徽省滁县专区。1971年3月29日，属安徽省滁县地区。